Välkomna till min disputation;
Var? Arvid Carlssons föreläsningssal
När 150417 kl 13.00
Titeln på avhandlingen är:
Prediktion med hjälp av neuromarkörer och genetiska markörer i blod och likvor vid allvarliga traumatiska hjärnskador.
För er som vill fördjupa er kommer här först en engelsk sammanfattning av avhandlingen och sedan en populärvetenskaplig sammanfattning på svenska.
For my friends who rather wants to read in english:
Welcome to my Disertation
When? 150417 1.00 PM
Where ? Arvid Carlssons föreläsningssal
Prediction value of neuro- and genetic-markers in blood and liquor in patients with severe traumatic brain injury.
Here is the english summary of my thesis:
Prediction value of neuro- and genetic markers in blood and liquor in patients with severe traumatic brain injury
Background: Severe traumatic brain injury (sTBI) is the most common cause of mortality and increased morbidity in young adults and children. sTBI induces variable brain damage, many not visible in Computer Tomographic scans early post-trauma. Further, physical deficits are difficult to evaluate in sedated unconscious patients. Therefore, biochemical neuromarkers in blood or cerebrospinal fluid (CSF) may be valuable tools to evaluate trauma-impact as well as to prognosticate patient outcome.
Aims: The aim of the thesis was to evaluate if concentrations of the biochemical neuromarkers; Glial Fibrillary Acid Protein (GFAP, CSF, study IV), Neurofilament light (NFL, CSF, study IV), Tau (CSF, study II), β-amyloid (1-42) and amyoid precursor-proteins (CSF and plasma, study I) were enhanced after a sTBI. Further, could these levels be correlated to outcome, neurology and patient ability of daily living (ADL) 1-year post-trauma. Finally, we explored if patient-genotype, specifically Apolipoprotein E, (gene APOE, a protein transporting brain fatty acids), influenced 1-year outcome in this sTBI-patients, (plasma, study III).
Methods: Patients were consecutively included if; aged ≥7 years, < 9 in Glasgow Coma Scale, receiving an indwelling ventricular catheter allowing CSF sampling, (not in study IV were blood was collected), artificially ventilated and finally admitted to the Neuro-intensive care unit (NICU) within 48h post-trauma. NICU-care was performed according to a standardized protocol. CSF samples were collected on trauma-day, on days 1, 2, 3, 4, 6, 8 and once during days 11-18. Surviving patients were assessed at 1-year by a neurologist blinded to the CSF results evaluating; 1) outcome by Glasgow Outcome Scale (GOS, 1= dead and 5 = fully recovered), 2) neurology and 3) activities of daily. NFL, GFAP, Tau, β-amyloid (1-42) and amyoid precursor-proteins were all analyzed by specific ELISA-methods. APOE genotyping was performed by polymerase chain reaction and solid-phase mini-sequencing.
Results: During the inclusion period of 2 years, patients (n=28 to n=96) were included into studies I-IV for longitudinal CSF and /or blood sampling. Study I; β-amyloid (1-42) and amyoid precursor-proteins increases significantly from day 0 until day 11 in the CSF, a phenomenon not found in plasma. In study II we found enhanced levels of Tau in CSF on days 2-3 correlated to mortality (GOS 1) at 1-year. In study III we found that patients (i.e. men) with APOE allele 4 had worse outcome (GOS) at 1-year than those without this genotype. Finally, in paper IV we found increased CSF levels of GFAP and NFL both correlating to outcome (GOS) at 1-year.
Conclusions; In this thesis we have found in sTBI-patients that genetic and biochemical neuromarkers in the plasma and/or CSF correlate to long-term outcome at 1 -year post-trauma. The result may be clinically applicable to prognosticate outcome and influence treating paradigms in these patients.
Populärvetenskaplig sammanfattning
En svår traumatisk skallskada (TBI; djupt medvetslösa med Reaction Level Scale (RLS) >4) är den vanligaste dödsorsaken hos barn och unga vuxna (<40 år) och står för fler dödsfall än alla andra diagnoser gör tillsammans i dessa ålderskategorier.
I dagsläget är det svårt att kliniskt prognostisera sjukdomsförloppet efter en TBI. Denna ger individ-relaterade kombinationsskador av blödningar, hjärnsvullnad (ödem) och syrgasbrist (hypoxi), där datortomografi (CT-hjärna) och initial neurologi i nuläget bara ger en prognostisk vägledning. Experimentellt finns i dagsläget ett flertal blod- och/eller hjärnvätske- (CSF) prover (neuromarkörer) som kan prognostisera överlevnad och restsymptom vid TBI. Avsaknaden av validerade kliniska neuromarkörer ger oss svårigheter att; 1) följa sjukdomsförlopp, 2) jämföra effekten av nya och gamla behandlingar, 3) prognostisera restsymptom, för att 4) kunna intensifiera vården och att lägga den på rätt vårdnivå. Redan nu finns en validerad ospecifik neuromarkör S-100B, som vid lättare TBI kan ge beslutsstöd för ev. CT-hjärna undersökning och inskrivning på sjukhus eller ej, men vid svår TBI saknas kliniska neuromarkörer.
Denna avhandling undersöker om neuromarkörer kan relateras till överlevnad och restsymptom (patientfunktionsnivå med Glasgow Outcome Scale (GOS)), efter 1 år, just hos patienter med svår TBI. Hos dessa patienter insamlade vi dagligen, under 2 veckor, grunddata som blodtryck, puls, intrakraniellt tryck (ICP), medvetandegrad (RLS), B-glukos, elektrolytstatus samt blodgaser. Vi har fokuserat våra studier på att undersöka CSF-markörer, eftersom koncentrationerna här är oberoende av blodhjärnbarriärsgenomsläppligheten.
I studie I påvisade vi ökade koncentrationer av neuromarkörerna 1) β-amyloid (1-42) och 2) amyloid precursorproteiner i CSF hos patienter med svår TBI. Dessa markörer är kopplade till Alzheimers sjukdom (AD).
I studie II undersökte vi ytterligare en neuronal (nervcells) markör, tau, kopplat till AD. Koncentrationen av CSF-tau ökar initialt under den första veckan efter traumat och denna ökning predikterar signifikant mortalitet och ofördelaktig neurologisk prognos 1 år efter traumat.
Sambandet mellan TBI och AD förstärks i studie III, där vi undersökt om patientgenotypen har betydelse för prognosen efter en svår TBI. I studien visar vi att TBI-patienter med en genetisk proteinvariant (lipoproteinet APO-E, 4) har sämre överlevnad och mer neurologiska restsymptom efter 1 år. Samma genetiska variant är också överrepresenterat hos patienter som insjuknar i AD.
I studie IV, har vi mätt CSF-koncentrationerna av neuromarkörerna glial fibrillary acid protein (GFAP, astrocytskada) och neurofilament light (NFL, neuronskada) under dag 0-14 efter en svår TBI. CSF-koncentrationerna av -GFAP, -NFL ökade kraftigt under första veckan efter TBI och dessa förhöjda värden korrelerar signifikant till överlevnad och neurologiska/funktionella restsymptom, enligt GOS, ett år efter traumat.
Således har vi påvisat att neuro- och genmarkörer i blod och CSF kan prediktera överlevnad och restsymptom hos patienterna ett år efter en allvarlig traumatisk skallskada. Neuromarkörerna kan inom en snar framtid användas för att styra behandlingar av patienter med svår TBI och likaledes tidigt i förloppet kunna ge anhöriga information om den förväntade prognosen
Här nedan finns möjlighet för er som vill fördjupa er ytterligare i ämnet att ladda ner delarbetena 1-3. Delarbete 4 kommer att publiceras i samband med min avhandling.